Ovo je godina u kojoj se Novak potpuno posvećuje igranju značajnijih ATP turnira. U Melburnu na Australian Openu, po prvi put se kvalifikovao za glavni žreb grend slem turnira. Kasnije, osvaja ATP čelendžer u San Remu, a nakon toga ostvaruje pobedu u prvom kolu Rolan Garosa. Takođe, kvalifikovao se za Vimbldon i izborio plasman u treće kolo. Ovi rezultati omogućili su mu skok na rang listi i po prvi put ulazak u TOP 100 tenisera. Na US Openu uspeva da se plasira u treće kolo.
Na poslednjem turniru u 2005. godini, u Parizu u dvorani Bersi, pobeđuje Marijana Puertu iz Argentine, u to vreme devetog igrača na svetu i prolazi u treće kolo turnira. To mu je omogućilo da sezonu završi na 78. mestu ATP liste.