Osvaja svoj ATP prvenac u holandskom gradu Amersfortu od koga je njegova porodica kasnije otkupila licencu za održavanje turnira – Serbia Open u Beogradu. Odmah potom osvaja titulu i u Mecu. To mu je omogućilo da postane najmlađi igrač u Top 20.
Novak Đoković igra i svoje prvo Grand Slam četvrtfinale i to na Rolan Garosu. Sezonu je završio na sjajnom 16. mestu.
Sredinom 2006. godine, Novak je počeo saradnju sa teniskim trenerom Marianom Vajdom iz Slovačke.
