Novak je sezonu otvorio trijumfom na Otvorenom prvenstvu Australije, čime je odbranio titulu osvojenu 2020. godine. Pobedom u finalu nad Danilom Medvedevim rezultatom 7:5, 6:2, 6:2, Novak se deveti put u karijeri popeo na šampionsko postolje na Australijen Openu.
Drugi trofej u 2021. godini, Novak je osvojio krajem maja u rodnom gradu. Prvi teniser ATP liste sjajnu nedelju u Beogradu krunisao je pobedom u finalu nad Slovakom Aleksom Molčanom rezultatom 6:4, 6:3. Trijumf u prestonici Srbije je Novakova 83. titula u karijeri.
Kada je ovaj čovek u pitanju, istorija se piše iz nedelje u nedelju. Nova stranica ispisana je 13. juna! Novak je u finalu Rolan Garosa posle nestvarnog preokreta savladao Grka Stefanosa Cicipasa (5) rezultatom 3:2, po setovima 6:7 (6:8), 2:6, 6:3, 6:2, 6:4 i došao do 19. gren slem titule. Drugom titulom na Rolan Garosu Novak je postao prvi teniser u Open Eri koji je sva četiri gren slem turnira osvojio barem dva puta.
Mesec dana kasnije, Novak je postao šestostruki vladar Vimbldona! Najbolji teniser sveta je u spektakularnom finalu najelitnijeg turnira posle preokreta savladao Italijana Matea Beretinija rezultatom 6:7 (4:7), 6:4, 6:4, 6:3 i došao do 20. gren slem titule u karijeri, čime se izjednačio sa Rodžerom Federerom i Rafaelom Nadalom. Novak sada, pored svih ostalih, u svom posedu ima dva najvažnija rekorda – po broju trofeja sa najvećih turnira i po broju sedmica na prvom mestu ATP liste! Vimbldonska titula je Novakova četvrta u 2021. godini, u kojoj je osvojio sva tri odigrana gren slema. To je poslednji put pošlo za rukom Rodu Lejveru 1969. godine.
Početkom novembra Novak je osvojio šestu titulu na Masters turniru u Parizu pobedom u finalu nad Danilom Medvedevim rezultatom 4:6, 6:3, 6:3. Srpski teniser je na taj način došao do rekordne 37. Masters titule u karijeri i obezbedio završetak godine na vrhu rang liste (plasmanom u finale). Biće to Noletov sedmi put u karijeri da godinu završava na prvom mestu ATP liste čime će postaviti novi rekord koji je do sada delio sa svojim idolom Pitom Samprasom (6).
